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棕色脂肪能让人做健康的"胖子"?不易患2型糖尿病

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长期以来,脂肪一直被误解为对健康有害,但实际上脂肪与健康之间的关系并不简单。人类有许多不同类型的脂肪,包括白色、米色和棕色脂肪,但他们并非都意味着会加粗腰围、引发肥胖

白色脂肪细胞有大的脂滴,周围有少许细胞质,细胞核分散。棕色脂肪细胞外观呈多角形,有多个小脂滴,细胞核集中,周围有清晰的细胞质。米色脂肪细胞位于白色脂肪组织中,类似白色脂肪细胞,在一定的刺激下可获得棕色脂肪样表型

Browning of white adipose tissue: lessons from experimental models.https://doi.org/10.1515/hmbci-2016-0051

与储存卡路里的白色脂肪不同,棕色脂肪富含线粒体,可以燃烧脂质,当我们的体温下降时,负责将化学能转化为热能。因此科学家曾寄希望于用它治疗肥胖症。但由于棕色脂肪往往驻扎在人体深处,难以研究,因此长期以来,人们对影响棕色脂肪或其体内功能的环境和遗传因素知之甚少,其对于人类健康的意义仍属未解之谜。随着更好的成像技术的出现,科学家们开始探究棕色脂肪在减轻疾病方面的可能作用。

2009年,一系列规模较小的研究证实了成人中存在活跃的棕色脂肪,通常是在颈部和肩部。它与较低的体重指数(BMI)、较小年龄、较冷的室外温度、女性性别和葡萄糖水平下降相关。此前科学家们只在新生儿和动物身上进行过集中研究。

1月4日,美国洛克菲勒大学的研究人员在《自然-医学》(Nature medicine)上发表的一项有史以来涉及人类棕色脂肪与健康关系的最大规模研究提供了强有力的证据:在超过52000名参与者中,检测到棕色脂肪的人比同龄人更不容易患上2型糖尿病、高血压和心脏病。而这些疾病是导致人类死亡的主要原因,尤其是在发达国家。

研究人员审查了去癌症中心进行检查的52487名参与者近13万次PET-CT扫描结果,发现近10%的个体中存在棕色脂肪。但作者指出,这个数字很可能被低估,因为当人们暴露在寒冷、运动或咖啡因等刺激条件下时,棕色脂肪活性会增加,而这些参与者因为要进行癌症评估,规避了暴露风险。

研究显示,在这些拥有棕色脂肪的受试者中,女性(13.8%)多于男性(4.9%)。棕色脂肪主要存在于颈部(81.5%)和锁骨上方(87.9%),多于脊柱周围(58.2%)、纵隔(50.1%)、腋窝(31.4%)和腹部(21.1%)。

棕色脂肪性别、部位分布

Brown adipose tissue is associated with cardiometabolic health.https://doi.org/10.1038/s41591-020-1126-7

PET-CT扫描显示,左边的受试者颈部和脊柱一带的棕色脂肪组织比例较大,洛克菲勒大学

他们分析数据后发现,在可检测到的棕色脂肪人群中,几种常见和慢性疾病的发病率较低。例如,检测到棕色脂肪的人患2型糖尿病的概率为4.6%,而没有检测到的人则为9.5%。同样,在检测到棕色脂肪的人中,有18.9%的人发现胆固醇异常,而没有棕色脂肪的人则有22.2%。

棕色脂肪的存在与较低的2型糖尿病、血脂异常、冠状动脉疾病、脑血管疾病、充血性心力衰竭和高血压风险独立相关

Brown adipose tissue is associated with cardiometabolic health.https://doi.org/10.1038/s41591-020-1126-7

此外,研究还显示,有棕色脂肪的人患高血压、充血性心力衰竭和冠心病的风险也较低。这些联系在以前的研究中均没有被观察到。并且“棕色脂肪的存在与较低的2型糖尿病、血脂异常、冠状动脉疾病、脑血管疾病、充血性心力衰竭和高血压风险独立相关”。

另一个令人惊讶的发现是,棕色脂肪可能的确会减少肥胖对健康的负面影响。一般来说,肥胖者患心脏和代谢性疾病的风险会增加,但研究人员观察到,在拥有棕色脂肪的肥胖者中,这些疾病的发生率与非肥胖者相似。虽然肥胖通常与棕色脂肪功能下降有关,但保留棕色脂肪的肥胖者似乎受到棕色脂肪的保护,不受白色脂肪的有害影响。这仿佛告诉我们,有棕色脂肪的“胖子”,似乎能做个健康的“胖子”。

尚不清楚棕色脂肪有助于改善健康状况的实际机制,但目前有几种不同假设。其中一个是,也许棕色脂肪的存在或数量会影响白色脂肪的分布,从而影响内脏或腹部脂肪(有害性较高)与皮下脂肪(有害性较低)的相对含量。另一种是棕色脂肪消耗能量,消耗葡萄糖以燃烧卡路里,这有可能降低血糖水平,而高血糖水平是发展为糖尿病的主要危险因素。第三种可能是棕色脂肪的内分泌功能。我们对由白色脂肪产生的内分泌激素(例如瘦素和脂联素)了解很多。现在,越来越多的证据表明棕色脂肪也是重要的内分泌器官。例如与激素系统紧密相连的高血压,棕色脂肪也许通过参与向其他器官传递激素信号来控制血压。

但也有研究显示,棕色脂肪细胞在压力环境下会加剧机体炎症,带来负面影响。由美国耶鲁大学医学院的Andrew Wang课题组发表在2020年6月的《细胞》(Cell)上的研究显示,棕色脂肪接收压力信号后,会以Adrb3依赖性方式分泌大量的IL-6,而IL-6水平升高恰与自身免疫性疾病、癌症、肥胖症、糖尿病、抑郁症和焦虑症有关。但这项研究仅限动物模型,能否在人体中得以验证尚未可知。

使用出血模型对多种组织进行IL-6诱导筛选,发现IL-6由棕色脂肪细胞分泌

Origin and Function of Stress-Induced IL-6 in Murine Models.DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.054

因此,未来进一步研究棕色脂肪的生物学特性,探索棕色脂肪如何参与人体系统反应机制将十分重要,这将指导我们如何利用好棕色脂肪对抗疾病。除此之外,美国洛克菲勒大学的研究人员也将继续寻找组织遗传变异的更多可能解释。

怎么做才能获得更多的棕色脂肪?通过锻炼、冷暴露、药物刺激还是做脂肪移植?现在还没有好的答案。

但就在2020年5月,来自美国国立卫生研究院(NIH)的研究显示,日本研发的批准用于临床治疗急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症的米拉贝隆(mirabegron),可以激活棕色脂肪。米拉贝隆是一种β3-肾上腺素能受体(β3-AR)激动剂。这项令人鼓舞的临床前研究结果表明,β3-AR激动剂也可以通过增加棕色脂肪组织产热、白色脂肪组织分解和胰岛素敏感性来改善肥胖相关的代谢疾病

在这项开放标签研究中,研究人员用100mg米拉贝隆治疗了14名不同种族的健康女性(27.5±1.1岁,BMI为25.4±1.2kg/m2),为期4周。

结果发现米拉贝隆疗法增加了棕色代谢活动,提高了有益脂蛋白生物标志物HDL和载脂蛋白A1以及总胆汁酸的血浆水平。具有抗糖尿病和抗炎能力的WAT衍生激素Adiponectin在急性治疗中会增加,并在研究完成后提高35%。最后,静脉葡萄糖耐量试验显示,受试者胰岛素敏感性、葡萄糖有效性和胰岛素分泌量均较高。

米拉贝隆治疗对棕色脂肪、骨骼肌和scWAT的影响

Chronic mirabegron treatment increases human brown fat, HDL cholesterol, and insulin sensitivity. DOI: 10.1172/JCI131126

这提示我们,β3-肾上腺素能受体激动剂的慢性药理刺激可以增加人体棕色脂肪代谢活性,为刺激棕色脂肪的药物研究提供了支持。

毫无疑问,在接下来的几年里,这将是一个令科学家们兴奋的探索空间。随着全球肥胖危机的恶化,将棕色脂肪作为潜在治疗靶点将极具吸引力,未来的研究应着眼于加强对棕色脂肪的了解,并开发出安全调节棕色脂肪活性的机制,为预防和治疗肥胖和相关代谢性疾病提供新的可能性。

来源:梅斯医学综合报道

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