“神药”瑞德西韦，真的是人民的希望吗|吉利德|丙肝|乙肝|艾滋病

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前一段时间传出瑞德西韦对新型冠状病毒肺炎起效的消息，大家都把目光集中在这种药上，然而它真的有用吗

2月6号晚上，在武汉金银潭医院开启了临床试验。一位68岁的男性重症患者成为首位试药者。这次实验的药物瑞德西韦，被看作是新型冠状病毒疫情的救星。

截至2月6日，以“新型冠状病毒”注册的临床试验有37个。而瑞德西韦是唯一一个获批三期临床试验的药物[1]。

能够说明瑞德西韦对新冠肺炎有效的实例，来自《新英格兰医学杂志》上个月底发表的一篇文章[2]。

一位在武汉探亲返回华盛顿的35岁男子，被检测出新型冠状病毒阳性，最初症状并不严重，但隔离治疗进行到第6天时，他的身体状况持续恶化。

在第7天，医生对这名患者使用瑞德西韦。从第8天开始，患者逐渐退烧，也停止了吸氧，情况明显好转。

这个大胆的“实验”让很多人看到了希望，瑞德西韦的英文名Remdesivir，也被国内音译为“人民的希望”。

同时，瑞德西韦的持有者——美国上市公司“吉利德科技”（下简称“吉利德”）也走进大众视野。

吉利德究竟是“何方神圣”？

从小公司到全球医药霸主

1987年，一个29岁小伙的迈克尔（Michael L. Riorda）开始在加利福尼亚创业，他将公司命名为“吉利德科技”，主要业务是生物医药研发[3]。

吉利德成立还没到一年，迈克尔就大胆地给股神巴菲特写信，希望他能加入公司董事会，或投资吉利德。但巴菲特拒绝了他，“除了我的名字，我不会给企业带来更多的东西了。”[4]

公司成立了近9年都不太景气，直到1996年，吉利德的第一种药物才获得美国食品药品管理局（FDA）的批准，隔年被欧盟授权营销[5]。

当地时间2018年5月1日，美国加州福斯特城，吉利德科学公司办公楼

这个药就是Vistide，中文名称西多福韦，用于治疗艾滋病患者的巨细胞病毒性视网膜炎[6]。

到了97年，整个公司营收只有4000万美元，亏损2800万，却于两年后用3.25亿资产，以5.5亿的价格收购了另一家叫奈克斯达制药（NeXstar）的公司。

这个公司的主打产品，当年为吉利德贡献了超过70%，约2亿美元的营收[7]。

由此，吉利德才正式开始了自己的“狂飙之路”。

上世纪八九十年代开始，艾滋病逐渐成为一种世界性传染病，吉利德看准了这个机遇，开始专注于抗病毒药物研究[8]。

一种叫替诺福韦酯的艾滋病药物于2001年获得了批准，吉利德成功迈出了在艾滋病药物研究领域的第一步[9]。

经过了14年的漫长等待，吉利德终于扭亏为盈。

当地时间2012年3月8日，美国加州，吉利德科学公司董事长兼首席执行官约翰·马丁在斯坦福经济政策研究所(SIEPR) 2012年经济峰会上发表讲话

2002年底，吉利德又看准了另一款治疗艾滋病的药物，于是拿出公司前三年的全部营收，4.6亿美元，将这家公司收入囊中。

隔了一年，这个药就被批准，并在很长一段时间内成为给公司创造营收的“顶梁柱”[10]。

此后，吉利德在艾滋病（HIV/AIDS）以及其他抗病毒领域中越爬越高。

艾滋病潜伏期极长，患者需要终身服药，并且病毒进入人体内后很容易发生变异，如果服用单一药物，病毒很可能产生抗药性，导致药物“失效”[11]。

1991年11月24日，皇后乐队主唱佛莱迪·摩克瑞即死于艾滋病所引发的肺炎

2006年，吉利德大胆创新，研发出第一个真正意义上的三合一口服抗艾药Atripla，让每天只吃一粒药成为可能[12]。

这种精简复合的药物一上市，就从诸多抗艾滋病药物中脱颖而出。

在过去十年中，吉利德相继推出15种抗病毒疗法，让艾滋病逐渐转化为“慢性疾病”，不再像过去一样致命和危险[13]。

90年代，电影中主角最后染上艾滋病，即便坐拥财富得了艾滋也束手无策，而今日艾滋病正逐渐转化为“慢性疾病” /《波西米亚狂想曲》

数据显示，2017年全球艾滋病市场规模接近235亿美金，吉利德一家就占据了全球市场份额的一半以上，成为全球艾滋病市场的绝对霸主。

今天，在美国接受治疗的艾滋病患者中，80%正在服用吉利德药物[14]。

“神药“缔造者

与其他医药公司不同，吉利德不是“埋头钻研型”选手，而是偏爱收购一些“有才华、有积累”的公司为自己所用。

在吉利德迄今为止的十几次收购中，真正让这家公司走上巅峰的，是2011年的一次收购。

这次收购，堪称是吉利德创办以来最重要、最昂贵的一次收购，也被《福布斯》杂志评为“史上最佳药企并购案”[15]。

被收购的公司法马塞特（Pharmasset），第三季度财报净亏损9000多万美元，并且没有一个上市产品。

但这个不被外界看好的公司当时正在开发一种口服丙型肝炎病毒（丙肝/HCV）治疗药物，而且就快上市了[16]。

丙肝和乙肝一样，都是病毒性肝炎，通过血液、母婴等方式传播。

巴基斯坦是全球丙肝患病率最高的国家之一，图中人们在拉合尔第一个肝炎防治专科诊所等待接受肝炎免费检测和治疗 / 世界卫生组织官网

据世界卫生组织统计，2015年，在5种肝炎中，近30%的死亡可归于丙肝病毒[17]。

收购法马塞特之后，丙肝“终结者”，一种叫“索菲布韦”的药物，成为吉利德的杀手锏[18]。

索菲布韦2013年12月底上市，仅两个季度就创造了近58亿美元的收入。2014年，索菲布韦以103亿美元的成绩创造了全球新药销售史记录，让吉利德一跃成为制药公司Top10[19]。

那一年，吉利德的总收入靠着“丙肝神药”整整翻了一倍，净利润几乎是上一年的4倍[20]。

后来，吉利德又将丙肝药物升级到第四代，可针对全部6种基因型丙肝的治疗，逼得默沙东、强生等竞争对手研发的丙肝药物相继退市，市场份额被严重挤压[21]。

一时间，吉利德仿佛成了丙肝病人们的“救世主”。

《我不是药神》中的印度神药，对于病人来说就是“救命药” / 电影截图

这个药之所以这么火，因为药效太好了。只要三个月，丙肝的治愈率竟然能达到90%以上[22]。

甚至可以说，索菲布韦出现后，带来的不仅是治疗方法的改变，丙肝已经彻底被人类消灭了。

此外，吉利德向乙肝（HBV）领域的出击，也极大改写了患者死于肝癌或肝硬化的局面。

2006年，明星刘德华出任乙肝防治宣传大使，他坦诚自己也是乙肝病毒携带者 / 豆瓣

他们先后推出的两款抗乙肝病毒药物，TDF（Viread，韦瑞德）的升级版TAF（Vemlidy，韦立得），被誉为“史上最强” 乙肝新药，服用剂量仅为TDF的十分之一，安全性高，副作用很少[23]。

这也是近十年来，美国食品药品管理局（FDA）批准的首款乙肝新药。

随着大批患者被治愈，丙肝药市场逐渐萎缩，乙肝药成为冉冉升起的“新星”。预计到2022年，乙肝药能为吉利德创造超过10亿美元的收入[24]。

2018年3月7日，福布斯发布的全球亿万富豪榜，身家840亿美元的沃伦·巴菲特跌至第三位。股神也有失算的时候

现在看来，巴菲特确实失算了。

自1992年上市以来，吉利德的股价上涨了10,000％以上。每一种新药一上市，就像一个丢向海里的重磅炸弹。

从2016年开始，吉利德在药物创新指数上连年攀升，击败一众以莫克为代表的老牌医药巨头[25]。

瑞德西韦会成为“人民的希望“吗

1月21日，武汉病毒所依据国际惯例，就瑞德西韦申报了“中国抗2019新型冠状病毒的用途”专利[26]。

很多人疑惑：为什么早都知道“解药”了，却不像美国一样立刻投入使用？是不是有什么隐瞒？

原因就在于，1月21日前的实验仅仅证明在体外细胞有效，还远没有到临床这一步。一种新药在上市前，至少要经过4期严谨的临床试验。

爆发于武汉的病毒已经波及上万人，很显然我们不可能赌上几万人的性命去测试这个药物的有效性。

瑞德西韦，最初是为了治疗埃博拉病毒和马尔堡病毒感染研发的，后来发现对MERS也有一定的效果[27]。

一种新药是否可靠，有待临床验证

但瑞德西韦并没有想象中那么可靠。

在2013-2016西非埃博拉病毒爆发期间，该药物迅速通过了临床试验。当时一共有四种有效药，但在第一批患者测试中，瑞德西韦的表现并不佳，53%患者接受治疗后死亡。

而其他两种药物，接受有关治疗的患者的死亡率分别只有30%左右。若患者血液中的埃博拉病毒水平不高，使用其他两种药物的存活率更可达90%以上[28]。

因此瑞德西韦并未在埃博拉病毒中大显身手。

埃默里大学博士检查埃博拉幸存者的眼睛，确定是否有任何潜在的并发症 / 世界卫生组织官网

而在这位美国新冠状病毒患者身上的大胆“实验”，似乎让这种药准备好“重出江湖”。

《新英格兰医学杂志》报道的那例治愈患者，是基于“同情用药”路径特批的[29]。

一种没上市的药，按道理来说是不能给病人治疗用的。

1986年达拉斯，主角罗恩·伍德鲁夫被确诊为艾滋病晚期，所服用的药剂尽管合法但却让他病情恶化得更快，于是他开始研究各类未受当局批准的抗艾滋病药物和替代疗法 / 《达拉斯买家俱乐部》

但是如果这个病人已经病得很重，危及生命，或者必须用这种药物提前干预，已经没有身体条件参加临床测试了，那么这个时候用这种“手续不完整”的药治疗，即“同情用药”是被允许的。

“同情用药”类似于赌博，医生和患者都在拿生命做赌注。

美国这个治愈的病例非常幸运，同时也初步证明了该药物对于新型冠状病毒的有效性。

但是论文也强调：我们依然需要进行随机对照的临床试验，来确定瑞德西韦在治疗新型冠状病毒感染上的安全性和有效性。

2020年2月11日，秦皇岛市疾控中心检验科检验人员准备进入核酸检测实验室

也就是说，我们不清楚美国这个病例是在第七天依靠自身免疫力好转的，还是完全靠药物好转的、这个药在整体治疗中发挥了多少效用、是不是必须和其他药共用、用多大剂量合适、有没有副作用、适用人群...

在不清楚这些问题之前，没有人敢轻举妄动。

正如吉利德全球CEO说的那样，“患者才是第一位的”[30]。我们都希望瑞德西韦创造奇迹，为这次危机带来曙光。

参考文献

[1]经济观察网.(2020).备受期待的“特效药”瑞德西韦离患者还有多远.

[2]Michelle L. Holshue, M.P.H., Chas DeBolt, M.P.H., Scott Lindquist, M.D., Kathy H. Lofy, M.D., John Wiesman, Dr.P.H., Hollianne Bruce, M.P.H., Christopher Spitters, M.D., Keith Ericson, P.A.-C., Sara Wilkerson, M.N., Ahmet Tural, M.D., George Diaz, M.D., Amanda Cohn, M.D., et al., for the Washington State 2019-nCoV Case Investigation Team.(2020).First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States.The NEW EGLAND JOURNAL of MEDICINE.MMS,Massachusetts.

[3]Washington University in St. Louis. (1996).1996 Alumni Achievement Awards.

[4]Keith Speights.(2017).7 Things You Didn't Know About Gilead Sciences, Inc.How Gilead Sciences wooed Warren Buffett and other things you probably didn't know about the big biotech.

[5]FundingUniverse.Gilead Sciences, Inc. History.

[6]Wikipedia.Cidofovir.

[7]Dubroff, Henry.(1999).NeXstar Points Toward Biotech's Future.Denver Business Journal(p. 1A).

[8]Los Angeles Times.(2002). Gilead Sciences to Buy Triangle Pharmaceuticals.

[9]Wikipedia.Tenofovir.

[10]Wall Street Journal.(2002).Gilead to Pay $464 Million For Triangle Pharmaceuticals.

[11]WHO.HIV.

[12]Gilead Sciences.Patient Information:ATRIPLA.

[13]Daniel O’Day (2020).Gilead’s Next Chapter.

[14]CPhI制药在线.(2018).吉利德公布2017年财报：丙肝业务继续暴跌新一代艾滋病产品激增184%.

[15]Forbes.(2013). Pharma In 2013: 16 Drug Companies Ranked.

[16] The New York Times.(2011).Gilead to Buy Pharmasset for $11 Billion.