1937年10月，孙立人率部参加凇沪抗战。 在蕴藻浜一线的阻击战中身先士卒，负伤十三处。次年伤愈后又率部参加了保卫武汉的战斗，两次立下战功，从此便在军界崭露头角。国民政府迁都重庆后，财政部成重组税警总团，孙立人晋级少将总团长，率部迁移到贵州都匀练兵。经过两年严格的训练，这支非正规部队成为国民党最精锐部队之一。1941年12月，税警总团改编为新38师，隶属于第66军， 孙立人任少将师长。

    1942年2月，中国组成远征军，下辖第5军、第6军和第66军。4月，孙立人率新38师于抵达缅甸，参加曼德勒会战。4月17日，西线英军步兵第1师及装甲第7旅被日军包围于仁安羌，粮尽弹缺，水源断绝，陷于绝境。孙立人奉史迪威之命亲率113团星夜驰援，18日凌晨向日军发起猛烈攻击，至午即攻克日军阵地，歼敌1个大队，解除了7千英军之围，并救出被日军俘虏的英军官兵、传教士和新闻记者5百余人。仁安羌之战是中国远征军入缅后第一个胜仗，孙立人以不满1千的兵力，击退数倍于己的敌人，救出近10倍于己的友军，轰动全球。之后，蒋介石给他颁发了四等云麾勋章。罗斯福授予他“丰功”勋章。英王乔治六世则授予他“帝国司令”勋章，孙立人是第一个获得这种勋章的外籍将领。

    仁安羌战后，新38师掩护英军撤退。4月下旬，英军撤过曼德勒后继续向西逃往印度。中国远征军副司令官杜聿明拒绝了战区参谋长史迪威要他撤往印度的命令，决定率军向北撤回云南。孙立人奉命率新38师为第5军殿后。5月9日，杜聿明见滇缅公路上的密支那已被日军占领，急令各部向西北穿越野人山回云南，并要新38师继续殿后。孙立人当即表示反对，认为绕过密支拿经野人山路途较远，且道路艰难，渺无人烟，给养样困难。而目前远征军尚有4个师，不如集中兵力，趁敌立足未稳，夺回密支拿，沿滇缅公路回国。杜聿明不听。孙立人便拒绝服从杜的命令，而按照史迪威和司令官罗卓英的命令，率新38师向西撤往印度。撤退途中，他亲自端起冲锋枪率领士兵冲锋陷阵，打垮日军多次阻击。部队装备不但没有损失，还收容了数以千计的难民和英印散兵。

    5月底，孙立人率新38师到达印度边境。不料英驻印边防军竟要中国军队解除武装，以难民身份进入印度。孙立人见英国佬忘恩负义，翻脸不认人，顿时怒火填膺，下令部队准备战斗。刚巧，被新38师在仁安羌解救过的英军第1师师长正在该地医院治病，闻知情况后，警告当地英军将领说：“这支中国军是能打仗的，不信你去看看再说吧！”英军将领将信将疑来到新38师营地，孙立人拉出一支仪仗队，在营门口迎接。200名精壮士兵，往营门口一站，就是一堵墙。士兵们军装是破了点，但枪支雪亮，个头是矮了点，但精神饱满。仪仗队前头，摆着2门小钢炮，4挺重机枪。英军将领大为惊异，他见过从缅甸败退回来的英军，为保老命，不用说枪炮，连衣服裤子都扔掉了，只穿件裤衩跑了回来。而中国士兵硬把钢炮和重机枪都扛了过来，真是不可思议。英军将领问中国机枪手是如何把重机强扛过来的？中国兵立正大声回答：“武器是我们的生命。人在武器在。”英国佬听后，明白了个中道理：武器是中国士兵的生命，你要缴他的枪，能答应吗？孙立人接着领英国人参观营房，并安排了军事表演。英军将领看完后肃然起敬，态度为之一变。第二天，新38师军容整齐地开进印度。英军仪仗队列队奏乐，鸣炮10响以表欢迎。

    1942年8月，先后到达印度的中国远征军新38师和新22师进驻印度兰姆珈训练基地，番号改为中国驻印军。开始装备美械和训练。10月，中国驻印部队改编成新1军，郑洞国任军长，下辖孙立人新38师和廖耀湘新22师。1943年10月月，中国驻印军开始向缅北大举反攻。

    第二次缅甸战役开始，孙立人指挥新38师如下山猛虎般扑向胡康河谷。10月29日占领新平洋，12月29日攻占于邦。当日军俘虏被带到孙立人的面前时，孙立人厌恶地皱皱眉头，不加思索地命令参谋：“这些狗杂种！你去审一下，凡是到过中国的，一律就地枪毙。今后都这样办。”命令被迅速执行。日军第18师团曾在中国战场上犯下累累罪行，这些俘虏手上沾满中国人的鲜血，当然在劫难逃。

   占领于邦后，孙立人攻势不减，于1944年2月1日攻克太白加，3月4日与廖耀湘新22师两路夹击攻克孟关。3月9日，孙师113团与美军突击队联手攻占瓦鲁班。号称“丛林作战之王”的日军第18师团死伤过半，狼狈逃出胡康河谷。据日军战史记载：“在九州编成，转战中国，素有把握的第18师团，与中国军战斗最自信，岂料胡康河谷的中国军队，无论是编制、装备，还是战术、技术，都完全改变了面貌，……使我军损失惨重……全军不禁为之愕然。”

    驻印军攻占胡康河谷后，3月14日乘胜向孟拱河谷进攻。新38师113团从左翼翻山越岭迂回到坚布山后方，和新22师两面夹击，29日攻占坚布山天险，扣开了孟拱河谷的大门。4月24日，按史迪威的计划，新38师和新22师分别向孟拱和加迈攻击前进。5月下旬，孙立人从缴获的日军信件中获知：由于日军第18师团主力在索卡道被新22师包围，加迈城内兵力极为空虚，师团长田中新一坐守空城，惊恐万状。孙立人见机而行，不拘泥于原定计划，以112团秘密渡过南高江，向加迈南面的西通迂回，切断加迈日军的后路；以113团向西进取加迈；以114团向南对孟拱实施大纵深穿插。6月16日，113团与新22师会师加迈，日第18师团团长田中新一率1500余残兵仓皇南逃。6月25日，孙师114团攻克孟拱。8月3日，中美联军克复密支那。至此，反攻缅北的第一期战斗结束。中国驻印军给日军王牌第18师团等部以毁灭性打击，歼灭日军2万多人，一雪两年前兵败缅甸的耻辱。史迪威称此战为“中国历史上对第一流敌人的第一次持久进攻战”。

    中国驻印军攻克密支那后，部队进行休整扩编，由新1军扩编成两个军，即新1军和新6军。孙立人任新1军中将军长，下辖新38师和新30师（后廖耀湘新6军回国增援国内抗战，其50师编入新1军）。

    1944年10月，反攻缅北的第二期战斗开始。中国驻印军由密支那、孟拱分两路继续向南进攻。孙立人率新1军为东路，沿密支那至八莫的公路向南进攻，连续攻取八莫、南坎。1945年1月27日，新1军与滇西中国远征军联合攻克中国境内的芒友，打通了滇缅公路。随后，孙立人指挥新1军各师团继续猛进，3月8日攻占腊戍，3月23占领南图，24日占领细胞，27日攻克猛岩，胜利结束第二次缅甸战役。

    孙立人和他的新38师、新1军，在远征缅甸，协同盟军抗击日本侵略者的战斗中，东征西讨，迭克强敌屡建战功，其运用的战术、显示的战力为国内外各方充分肯定和高度赞扬。当时的国际舆论界赞誉孙立人为“东方的隆美尔”。

    1945年7月，孙立人率新1军返抵广西南宁，准备反攻广州。同月，应欧洲盟军最高司令艾森豪威尔之邀，孙立人赴欧考察欧洲战场。8月15日，侵华日军投降。9月7日，孙立人率军进入进入广州，接受日军第23军投降。嗣后，新1军进行了休整和扩充，成为国民党军五大主力之一，号称“天下第一军”。