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青蒿素发现始末(图)

2011-10-14 07:29:00 来源: 天津网-天津日报(天津) 举报
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青蒿素发现始末图
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青蒿
青蒿素化学结构
青蒿素化学结构

  新华社纽约电:2011年9月23日,中国中医科学院终身研究员屠呦呦,在美国纽约举行的拉斯克奖颁奖仪式上领奖。当日,有诺贝尔奖“风向标”之称的国际医学大奖美国拉斯克奖,将其2011年临床研究奖授予81岁的中国科学家屠呦呦,以表彰她“发现了青蒿素一种治疗疟疾的药物,在全球挽救了数百万人的生命”。这是中国科学家首次获得拉斯克奖,也是迄今为止中国生物医学界获得的世界级最高大奖。

  青蒿素发现于1972年,时过四十年才被授以国际大奖,原因何在?据世界卫生组织(WHO)2009年统计:全球感染疟疾者多达2.5亿人,将近一百万人因感染疟原虫而死亡。时间和实践充分证明,青蒿素是目前防治疟疾疗效最好的药物,否则2.5亿疟疾感染者中,还会有更多的人丧失生命。

  青蒿素出自一种名叫青蒿的小草。此草在中国南、北方通见,真正的贱如草芥,它怎么成了千古疟魔的克星?早在2002年3月8日,记者就曾经采访过这位默默奉献的女科学家。在北京中国中医研究院中药研究所实验室里,屠呦呦详细地讲述了当年她苦斗疟魔的艰难历程。

  战场告急

  全国搜寻抗疟新药

  屠呦呦,1930年生于浙江宁波,1955年毕业于北京大学医学院(现北大医学部)药学系后,进入直属卫生部的中医研究院(现中国中医研究院),从事生药、炮制入化学等中药研究。1959年,她参加了卫生部举办的“全国第三期西医离职学习中医班”,两年半后,她成为中、西医药学兼通的医药化学工作者,为她日后研发抗疟新药青蒿素打下了基础。

  1965年,越南战争爆发。美、越两军苦战在亚洲热带雨林,疟疾像是第三方,疯狂袭击交战的双方,万千官兵逃过枪林弹雨,却被疟疾击倒,即使活命者,也丧失了战斗力。

  疟疾病原疟原虫是一种真核生物。它潜于雌蚊体内,雌蚊叮人时,它将长梭形孢子随雌蚊口液注入人体。孢子进入人体后随血流前进,首先侵入肝细胞,以肝细胞质为营养,在肝细胞内发育和裂体生殖,然后逸出坏死的肝细胞,钻入红血细胞,再在红细胞内继续生长、裂殖。人体大量红细胞破裂,加之裂殖子代谢物释放到血液里,引起人体一系列生理反应,高热,寒战,贫血,脾肿大,直至死亡。这是一种古老的疾病,蚊虫肆虐处,总有它的魔影,当年罗马大军将近一半的兵马因疟疾死在印度的雨林里。

  对付疟疾,原有喹啉类药物。此药临床实用于1947年,初期疗效不错。十几年下来,一些疟原虫对该药产生了强烈的抗药性,而新药又没跟上,疟疾重新称霸于雨林。

  为战胜疟疾,美国投入巨额科研经费,并动员西方各国制药的力量,像研发战争武器那样,为侵越部队研制抗虐的新药。

  相比之下,越南军队连一点喹啉类的药物也没有,战争摧毁了这个国家的经济,越南政府唯一的办法,就是向中国政府紧急求援,恳求中方派出医疗队,同时帮助解决抗疟药物。当时中越的政治关系是“同志加兄弟”,1964年,毛泽东主席对越方的求援作出批示,周恩来总理随即下令,以军工项目的名义紧急研制“抗美援越”的抗疟新药。

  中国军事医学科学院立即行动起来。该院科研人员中、西医并进,一是以现有喹啉类西药为基础,力求合成出新药;二是研发中药常山碱。两年下来,两条路皆为死胡同研发西药是西方国家的强项,美英法德比瑞(士)所有大药厂加起来开发不出有效的抗疟西药,基础薄弱的中国想在西药上有所建树谈何容易?再就是选材失误,常山碱被发现毒性太大,不宜使用。

  越南战场医疗抢救上频频告急,1967年5月23日,周恩来总理再次就研发抗疟新药问题作出批示,并在军事医学科学院内特设了一个“523办公室”,要求要调动全国的力量,大打一场研发抗疟新药的战役。

  一时间,全国广西、云南等七大省市的医药力量被动员起来,无数支小分队深入山林、原野,采集各式各样的中草药。然而遗憾的是,中草药试过3200种,仍没有满意的结果,“人海战术”在科技研发上并非有用,科技研发更需要专业上的精英和天才。

  临危受命

  女专家承担军工重任

  1969年1月,北京广安门医院一位参与抗疟研究的针灸医生,向“523办公室”负责人推荐说:“中医研究院的屠呦呦是个兼通中西医的人才,研发新药应当去找她。”研发目标久攻不下,“523办公室”求贤若渴,正、副两位主任立刻前往中医研究院。

  “文革”期间,凡事必政审。一政审,屠呦呦有“问题”,中医研究院造反派头头儿极力反对说:“屠呦呦有海外关系,不能参与中央布置的军工项目。”“523办公室”两位负责人查阅屠呦呦工作业绩,发现屠呦呦大学毕业参加工作仅3年,就在防治血吸虫的生药学研究上创出两项成果,被评为“社会主义建设积极分子”,毅然决定起用屠呦呦。

  屠呦呦感谢党对她的信任,又听说这是毛主席、周总理批建的项目,从此一心扑在抗疟的科研上。疟疾对她来说并不陌生,小时候她曾感染过一次间日疟,那是疟疾中最轻的一种,但也把她折磨得够呛。

  当时分配给屠呦呦的任务有两个:一是寻找新药;二是仍在中药常山碱上做文章,想办法去掉常山碱的毒性,解决服后呕吐的问题。自接任务起,屠呦呦夜以继日地工作,她从历代医籍本草中的有关方药中,从各地地方药志以及对许多老中医的采访中,收集汇总出包括内服、外治、植物、动物和矿物等2000多个治疟方药,然后精选出640个,编成《疟疾单秘验方集》,送交“523办公室”。

  然而不知为什么,《疟疾单秘验方集》并未引起有关部门的重视。屠呦呦等不到下文,只好自己去实践。她从集子里筛选了一批方药做鼠疟的实验,可惜试过一批又一批,效果都不行。其间她也研究过青蒿,这时她已摸到了成功的大门,不幸又失之交臂。古人在古籍中只说青蒿驱疟有效,并未说明青蒿入药的是哪一部位,根,叶,还是茎?更没说哪个地区、哪个季节的青蒿最好用,加之她择取青蒿的范围也十分有限,只能是北京药店的现货,因此实验中她看到的是疗效不稳,还有毒性。

  至此屠呦呦都有点犹豫了,全国最精尖的科研部门、七省市的同行们试过几千个方药都没成功,自己的科研小组地处北京,药材来源仅限于药店里,能搞出什么结果?这时,屠呦呦被调到海南疟区实验室工作半年。在那里,屠呦呦亲眼目睹了疟魔的猖獗。尤其脑疟,一个壮劳力,病情发作起来立刻被击倒。显微镜下,患者一滴血液中密密麻麻全是疟原虫,临床称之“满天星”。这样的患者很少能够挺过来。想到越南雨林中备受疟魔摧残的越南军民和在那里抗美援越的中国军人,以及世界上生活在疟区中的亿万人口,屠呦呦深感医药工作者肩负责任的重大,决心要把这项工作进行到底。

  然而,从海南回到北京后,“政治运动”层出不穷,屠呦呦的工作被迫中断。

  1971年,越南战争进入最残酷阶段,同时国内南方地区也有抗疟的巨大需求。是年年初,卫生部、总后卫生部和军事医学院等组织全国抗疟队伍在广州召开抗疟誓师大会。周恩来总理给会议发来电报,再次作出重要指示,要求加大研制抗疟药物的力度。全国抗疟的高潮再次掀起。

  屠呦呦参加了这次大会。会后她的工作不仅得到有关部门的重视,而且允许她组建一个4人的科研小组,加大动物实验的规模。

  峰回路转

  古籍淘宝挖出惊世良药

  这回屠呦呦重整研发的思路。她想,为何历代名医称道的好药,诸如青蒿,今日众人试之却无明显的疗效?她再次埋下头去,重读一本本中医古籍。

  一天,当她读到东晋葛洪撰写的《肘后备急方》时,其中一句话猛然提醒了屠呦呦青蒿一握,水一升渍,绞取汁尽服之屠呦呦当即就想:浸泡、绞汁?干嘛不用水煎呢?是否害怕水煎的高温或酶的作用,破坏了青蒿的疗效?

  如此一想,屠呦呦就改用将温度控制在60°C的乙醚冷浸法处理青蒿,然后将提取物注入染有鼠疟的小白鼠,发现对鼠疟的抑制率一下子有了明显的提高。这结果让屠呦呦非常兴奋,证明低温提取是保障青蒿疗效的一大关键。随后她进一步改用低沸点溶剂处理青蒿,得到的提取物疗效更高更稳。1971年10月4日,即在广州会议后屠呦呦提取到191号(即191次实验)药物样品时,所做的动物实验,惊人地显示出100%的抑制率。屠呦呦和她的科研组小组欣喜若狂。因为这意味着青蒿的提取物统统地杀死了鼠疟原虫,那它极可能也是人疟原虫的克星(注:鼠疟和人疟分属不同的疟疾原虫)。

  药物的实验必须要反复而又多方面地予以重复。当屠呦呦取来另一批青蒿生药再做实验时,不想疗效却锐减。屠呦呦不得不从生药学的角度仔细地研究青蒿。历经反复实验,最后屠呦呦和她的科研小组发现青蒿药材含抗疟活性的部分是在新鲜的叶片里,而非根、茎部位;最佳的采摘时节是青蒿即将开花的时刻。摸到这些规律后,屠呦呦方知过去人们为什么老在青蒿的门前走弯路?

  随后,屠呦呦又把青蒿提取物成功分离成中性和酸性两大部分。后者毒性大,而且还没有抗疟的功能,屠呦呦除掉这一部分,由此也解决了中草药含毒的副作用。在证实了中性部分是青蒿抗疟的有效成分后,屠呦呦又做猴疟的实验,同样取得了理想的效果。

  磨难重重

  弱女子挺身试药验毒

  前进路上,已现曙光,但屠呦呦和其同事的身体健康却受到极大的威胁。由于相关部门的指挥有误,实践工作得不到药厂的配合,屠呦呦只好自己动手,从市场上买来7口大缸,在缺乏通风设备的陋室里,用挥发性很强、具有一定毒性的药剂浸泡、提取青蒿的精华。屠呦呦常年工作在那里,污染严重,加之劳累和缺乏营养,不幸得了中毒性肝炎,肝功能曾经坏到蛋白倒置,满口牙痛,甚至松动脱落。可她养病期间,工资还要被扣掉30%。

  1972年3月8日,在南京全国抗疟研究大会上,屠呦呦首次报告了她的实验结果,全场振奋,有关领导当即要求当年上临床,也就是把药用在人身上。

  屠呦呦兴高采烈地回到北京,满以为胜利在望,不想一连串儿的麻烦在等着她。首先是在屠呦呦中午离开实验室时,实验室内莫名其妙地着了一把大火,烧毁很多设备。接着有人贴出大字报,公开声称屠呦呦实验工艺有问题,青蒿提取物有毒,不可用于人类。有人背着屠呦呦,把不知从哪弄来的、带有挥发性的东西喂给猫狗吃,让军代表看猫狗食后抽风的模样,以证实屠呦呦所制药物的危害性。有人还就相信了这种诽谤。

  阴谋陷害,恶意攻击,屠呦呦气愤至极。她向院领导、党组织、军代表郑重地立下“军令状”:“有毒?好,我亲身验毒,后果自负。但条件是:一旦证明此药无毒,临床的事情领导必须立即放行,否则就过了当年疟疾发病的季节。”领导同意了她的请求,但也奉劝她慎重。屠呦呦毅然住进医院,勇敢地试服起临床的剂量。她是一个病弱的女子,健康状况欠佳,还有一个很小的孩子,但为了事业,她不顾一切。

  屠呦呦成为青蒿提取物第一位实验者。在其感召下,科研组其他两位同志也做起“自身验毒”的实验,结果全都安然无恙,人们这才无话可说,领导同意新药临床。

  如此一番折腾,耽误了赴海南疟区临床实践的时间,等屠呦呦带着她的抗疟药到达海南昌江时,已是1972年8月。

  昌江是当时的一大疟区,当地以脑疟为首的恶性疟疾已成不治之症,数日内便能致人死亡。屠呦呦用她的青蒿提取物,60天里对30例疟疾患者做临床观察,其中既有本地人,也有外地人;既有间日疟,也有恶性脑疟。结果疗效百分之百,用青蒿抗疟的疗法大获成功。

  找到良药之后,屠呦呦并未停止工作。上大学时她读西医药专业,她认为必须要用现代的科技方法,查明青蒿提取物中那种有效单体的化学结构,那样才能以化工的手段规模生产。同样是在1972年,中科院生物物理所用当时最先进的“X—衍射法”,帮助屠呦呦确定了其青蒿提取物的立体化学结构:C15H22O5。这个分子式中不含氮(N)元素,这让屠呦呦和她的同事们欣喜若狂。因为这意味着其青蒿提取物是完全不同于喹啉类药物的新药,中国医药工作者从祖国的医学宝库中,不仅发掘出一种抗疟的良药,而且还是一个全新的抗疟药,这是中国人的发明和创造。屠呦呦和她的同事们将这种无色针状的晶体,命名为青蒿素。

  屠呦呦对人类作出了巨大贡献,但她还是原来的那个屠呦呦,仍是一心一意地研究她的抗疟药。一年后,也就是1973年,屠呦呦研发出青蒿素第一个衍生物双氢青蒿素,抗疟的疗效一下子提高了10倍。至此,她非常出色地完成了党和国家交给她的重任。

  殊荣暮至

  一抹浓重的夕阳红

  大量的临床实践,证实青蒿素确实具备“高效、速效、低毒”三大特点,对间日疟、恶性疟及凶险型脑疟,特别对抗氯喹的恶性疟,均有突出疗效。按说这是中国的知识产权,应予保密或是专利方面的保护。可惜那时人们不懂这些,而且1979年,一个曾在屠呦呦科研综合小组里工作过一段时间的人,将有关青蒿素的材料连同部分原料,偷偷地拿到国外,泄露给外国的同行。屠呦呦闻讯大吃一惊,他都拿走了什么?一查,发现连青蒿的一些种子都被那人带了出去。

  青蒿素的信息泄露到海外,某国一位长期从事抗疟王牌氯喹药研究的科学家闻讯非常震惊。上世纪70年代末中国刚启国门,这位科学家便以参加某一学术活动的名义,专程到北京,通过有关领导的安排拜见了屠呦呦。此人还是世界卫生组织的一位顾问,当他在屠呦呦这里证实了这一事实后,他向世界卫生组织汇报中国发明了抗疟新药。

  抗疟,欧美庞大科研机构多少年来一直头疼的问题,中国人用一种普通的小草就给解决了!1980年12月5日,世界卫生组织总干事马勒博士,写信给中国有关部门,“提议”在中国举行一个会议,请中国医药学家向世卫组织指派的6名西方医药专家,介绍研发青蒿素的全面情况,并对介绍人员的身份提出具体要求,从而为“探讨疟疾化疗科学工作小组帮助中国进一步发展这些化合物的可能方式”。以今日眼光看,这是一个近似荒唐的“提议”,我们的知识产权,凭什么要全面介绍给你?但在那时,这样的“提议”竟被有关部门同意了。屠呦呦反对没用,当时的人们急于向世界表白自己,显示自己。

  1981年10月,国际会议“青蒿素专题报告会”在北京举行。按照有关部门指令,屠呦呦被指定为首席报告人,并被强令要求将最实质性的内容和盘托出。在座的6名医药专家里,凯菲尔德上校是美国某陆军研究院实验治疗学主任,越战时他也在苦苦地研发着抗疟新药,但无结果。这样,中国人自己发明的青蒿素,就在毫无保护的状况下流失了。

  然而奇怪的是,青蒿素的秘密无偿地提供给全世界,西方一向以竞争见长的制药业反应却很迟钝,似乎并没把这一抗疟的新药放进眼里。究其原因,大概一是因为西方医药界向来漠视中草药;二是投资新药,势必就要淘汰旧药,旧药的开发经费奖金数十亿,某些旧药对某些疟疾仍有一定的疗效;三是感染疟疾的人群几乎全是贫穷地区的人民,购买力极低,以利润为本的资本主义企业不愿做穷人的生意。此外据说还有一个非常重要的原因,据法国《解放报》透露:当时的世卫组织犯了一个错误,他们在北京开过“青蒿素专题报告会”后,委托美国一个亲近军方的医学实验室,对中国的研究成果做检验性的“复核鉴定”。冷战时代,美国人习惯用敌对的眼光看待中国,因此在做所谓的“复核鉴定”时,他们竟用一种类似青蒿的植物(据说此植物采集于穿过华盛顿市的波托马克河的河边)替代青蒿,其失败的结论可想而知。结果,世界卫生组织对中国的“承诺”没有实现,世卫组织的医药专家们对青蒿素的科学性也产生了怀疑。

  时间跨入新世纪,2001年欧美八国峰会上,美、英等八国首脑为攻克疟疾、肺结核等世界性传染病,作出向有关基金会捐资13亿美元的决定,这消息立刻吊起了制药商们的胃口,好多药商来华寻求开发抗疟药物的合作。

  其实,欧洲一些聪明的药商早已开始悄然行动。比如瑞士一家制药公司与中国有关部门合作,早在上世纪90年代末期,就在北京郊区建厂,在青蒿素的基础上生产出抗疟的复方本芴醇,然后在40多个国家申请了专利。法国的一家药厂也与中国某单位合作,生产出青蒿素衍生物药品,然后出口。

  屠呦呦发明了青蒿,但她没有专利,相关技术材料好多部门都有,谁都抢着和外商合作,唯独没有她的事。记者采访她那年,发现她70多岁的人了,依然工作在科研岗位上。她是中国中医研究院终身研究员,她说她要终身研究这青蒿。令人心酸的是,她为人类作出这么大的贡献,她所得到的最高奖励是1979年国家发明奖中的一个二等奖,奖金5000元,分到她手中的只有200元。她的发明让很多企业赚得脑满肠肥,而她自己,科研经费有时都没着落。屠呦呦不是没有委屈,但委屈归委屈,她科研的脚步一天也没停止。

  美国拉斯克奖是世界上极具影响力的医学大奖,因其很多获奖者后来成为诺贝尔奖的得主,所以称它是诺贝尔奖的风向标。众所周知,欧美医学界历来存有肤色歧视,而且排斥中医药,但青蒿素卓越的功效让他们佩服得五体投地,拉斯克奖的评委们对中国的女药学家屠呦呦肃然起敬,心甘情愿地将这荣誉授予她。斯坦福大学教授、拉斯克奖评审委员会成员露西·夏皮罗,评价发现青蒿素的意义时说:“人类药学史上,像青蒿素这种缓解了数亿人的疼痛和压力、挽救了上百个国家数百万患者生命的科学发现,并不常有。”

  这份迟到的殊荣,给屠呦呦的人生添上了一抹浓重的夕阳红,也让中国的医药学在世界的医药史上留下了厚重的一笔。

  作者:李雅民

netease 本文来源:天津网-天津日报 责任编辑:王晓易_NE0011
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